Affandi lahir di Cirebon, Jawa Barat, pada tahun 1907. Tanggal dan bulan kelahirannya tidak diketahui secara pasti. Ayahnya yang bernama R. Koesoema adalah seorang mantri ukur pada pabrik gula di Ciledug. Affandi menempuh pendidikan terakhir AMS-B di Jakarta. Pada umur 26 tahun, tepatnya pada tahun 1933, Affandi menikah dengan Maryati, gadis kelahiran Bogor. Affandi dan Maryati dikaruniai seorang putri yang nantinya akan mewarisi bakat ayahnya sebagai pelukis, yaitu Kartika.

Sebelum mulai melukis, Affandi pernah menjadi guru dan pernah juga bekerja sebagai tukang sobek karcis dan pembuat gambar reklame bioskop di salah satu gedung bioskop di Bandung. Pekerjaan ini tidak lama digeluti karena Affandi lebih tertarik pada bidang seni lukis. Sekitar tahun 30-an, Affandi bergabung dalam kelompok Lima Bandung, yaitu kelompok lima pelukis Bandung. Mereka itu adalah Hendra Gunawan, Barli, Sudarso, dan Wahdi serta Affandi yang dipercaya menjabat sebagai pimpinan kelompok. Kelompok ini memiliki andil yang cukup besar dalam perkembangan seni rupa di Indonesia. Kelompok ini berbeda dengan Persatuan Ahli Gambar Indonesia (Persagi) pada tahun 1938, melainkan sebuah kelompok belajar bersama dan kerjasama saling membantu sesama pelukis.

Pada tahun 1943, Affandi mengadakan pameran tunggal pertamanya di Gedung Poetera Djakarta yang saat itu sedang berlangsung pendudukan tentara Jepang di Indonesia. Empat Serangkai --yang terdiri dari Ir. Soekarno, Drs. Mohammad Hatta, Ki Hajar Dewantara, dan Kyai Haji Mas Mansyur-- memimpin Seksi Kebudayaan Poetera (Poesat Tenaga Rakyat) untuk ikut ambil bagian. Dalam Seksi Kebudayaan Poetera ini Affandi bertindak sebagai tenaga pelaksana dan S. Soedjojono sebagai penanggung jawab, yang langsung mengadakan hubungan dengan Bung Karno.

Sebelum dan setelah Proklamasi Kemerdekaan Indonesia pada tanggal 17 Agustus 1945 yang dikumandangkan Bung Karno dan Bung Hatta, Affandi aktif membuat poster-poster perjuangan untuk membangkitkan semangat perjuangan rakyat Indonesia terhadap kaum kolonialisme Belanda yang ingin kembali menjajah Indonesia. Kegiatan ini dilakukan bersama-sama dengan pelukis dan seniman lain yang tergabung dalam Seksi Kebudayaan Poetera, antara lain: S. Soedjojono, Dullah, Trubus, dan Chairil Anwar. Selanjutnya, Affandi memutuskan untuk pindah ke Yogyakarta dan mendirikan perkumpulan "Seniman Masyarakat" 1945. Perkumpulan ini akhirnya menjadi "Seniman Indonesia Muda" setelah S. Soedjojono juga pindah ke Yogyakarta. Pada tahun 1947, Affandi mendirikan "Pelukis Rakyat" bersama Hendra Gunawan dan Kusnadi, untuk memberikan kesempatan belajar kepada angkatan muda yang haus mendapatkan pendidikan dan praktek seni lukis. Lalu pada tahun 1948, Affandi pindah kembali ke Jakarta dan turut mendirikan perkumpulan "Gabungan Pelukis Indonesia".

Tidak lama setelah itu, yaitu pada tahun 1949, Affandi mendapat Grant dari pemerintah India dan tinggal selama 2 tahun di India. Di sana, Affandi melakukan aktivitas melukisnya dan juga mengadakan pameran di kota-kota besar hingga tahun 1951 di India. Selanjutnya, Affandi mengadakan pameran keliling di negara-negara Eropa, diantaranya London, Amsterdam, Brussel, Paris dan Roma. Affandi juga ditunjuk oleh pemerintah Indonesia untuk mewakili Indonesia dalam pameran Internasional (Biennale Exhibition) tiga kali berturut-turut, yaitu di Brasil (1952), di Venice (Italia - 1954), dan di Sao Paulo (1956). Di Venice, Italia, Affandi berhasil memenangkan hadiah.